Devşirme olup, aslen Arnavutluk’un Berat sancağına bağlı Rudnik köyündendir. Bazı kaynaklarda Anadolu’nun Köprü’den olduğu ifade edilmesi Amasya’nın Köprü kasabasında bir müddet bulunması sebebiyledir. Köprülü Devşirilip İstanbul’a getirilerek Enderun’da yetiştirildi. Sonra kendisine Matbah-ı Amire’de görev verildi. Arkasından Hazine-i Amire hademeleri arasına girdi. Daha sonra süvari bölüklerinden birine taşra çıkarıldı. Amasya’ya tabi Köprü (Vezirköprü) kasabasına giderek, orada Seyyit Yusuf adında bir zatın kızı olan Ayşe Hanım’la evlendi. Mehmet Paşa vazifeden azledildiği zamanlarını bu Köprü kasabasında geçirdiği için kendisine bundan dolayı “Köprülü” denildi. Kasabaya sonradan “Vezir Köprüsü” denilmesi ise Mehmet Paşa ile münasebeti dolayısıyladır. Hüsrev Paşa sadrazam olunca onun hazinedarı oldu. Hüsrev Paşa’nın katledilmesinden sonra ise Amasya Sancak Beyliğini üstlendi. Bilahare İstanbul’a dönerek ihtisap ağalığı, Tophane Nazırlığı, sipah ve silahtar bölükleri ağalığı görevlerinde bulundu. Çorum sancak beyi iken Bağdat seferine iştirak etti. Kemankeş Kara Mustafa Paşa sadrazam iken mirahur oldu. Ardından tekrar Amasya Sancak Beyliğine getirildi. Sultanzade Mehmet Paşa’nın sadaretinde vezirlik verilerek Trabzon Valiliğine tayin edildi. Bundan sonra bir müddet mazul kalan Köprülü Mehmet Paşa Sultan İbrahim’in yedinci hasekisine paşmaklık olarak verdiği Şam eyaletine mütesellim tayin edildi. Aynı yıl içinde, Karaman Beylerbeyi (Konya valisi) Ahmet Paşa’nın vefatı üzerine bu göreve getirildi. Sivas Valisi Varvar Ali Paşa’nın 1057 (1647)’de isyanı üzerine, isyanı bastırmak için görevlendirildi. Çankırı civarında Ali Paşa’ya yenilerek esir düştü. Tam öldürüleceği sırada İpşir Paşa kuvvetleri tarafından kurtarıldı. Ertesi sene Katırcıoğlu Mehmet üzerine görevlendirilmişse de onu af dilemeye ikna ederek savaşı önledi. Köprülü Mehmet Paşa azledilince bir müddet Köprü kasabasına gelerek orada ikamet etti.
İpşir Mustafa Paşa veziriazam olunca, Köprülü Mehmet Paşa Vezirköprü’den kalkıp Kütahya’ya kadar gelerek İpşir Paşa’yı karşıladı ve iltilaf gördü. Bunun üzerine İpşir Paşa kendisine Trablus-Şam Valiliğini tevcih etti. İpşir Paşa’nın katli üzerine Trablus-Şam görevi üzerinden alınınca tekrar Köprü kasabasına döndü. Valide Turhan Sultan’ın kethüdası olan hemşehrisi ve dostu Mimar Kasım Ağa’nın tavsiyesi ile kubbe veziri tayin edildi. Kubbe veziri olmasına rağmen yalnız bir defa bayram tebriki günü divan-ı hümayuna gelebilmiş, bayram ertesi vezirliği alınarak beylerbeyi rütbesiyle Köstendil sancağı verilip, tavassutta bulunan Kasım Ağa da Kıbrıs’a sürülmüştür.
Mimar Sinan Ağa vasıtasıyla bazı zevatla dostluk tesis eden Köprülü Mehmet Paşa, Boynueğri Mehmet Paşa’nın yerine 26 Zilkade 1067 (5 Eylül 1657) tarihinde Sadarete tayin edildi. İstanbul’un nizam ve asayişini sağlamasının hemen ardından Bozcaada muhafızı iken gayretsizliğinden dolayı adayı Venediklilere teslim eden Abaza Ahmet Paşa’yı ve dinî telkinlerle birçok safdili etrafına toplayarak, menfaat temini yapan, buna engel olununca da Sadrazama küstahça hakarette bulunan Mağripli Şeyh Salim’i ölümle cezalandırdı. Yine Eflak voyvodasına, Osmanlı Devleti aleyhine mektup yazıp, birtakım tertiplere girişen ve İstanbul’daki karışıklıklarda Müslüman ahaliye zarar vermek için Yeniçeri kıyafetine soktuğu Hristiyanları kullanmaya ihtiyat edinen Patrik III. Partenios’u idam ettirdi. Seydi Ahmet Paşa’nın kaptanlıktan azlini bahane ederek fitne ve fesat çıkaran sipahi zorbaları da cezalandırdı. Köprülü daha sonra da Çanakkale Boğazı’nın güvenliğini tehdit eden Venediklilerin eline geçen Bozcaada ve Limni’yi geri aldı (1657). Bu sırada Edirne’de bulunan padişah mühim bir mesele olan Erdel için Köprülü’yü davet etti. 1648’den beri Erdel Beyi II. Rakoczy György, Leh Krallığını elde etmek için gizli faaliyetlerde bulunuyordu. Eflak ve Boğdan beylerini de bu işe karıştırmak arzusundaydı. Köprülü Mehmet Paşa Edirne sahrasındaki otağından 23 Haziran 1658’de hareketle Belgrat’a geldi. Osmanlı ordusuna Kırım ve Kazak kuvvetlerinin yanında Leh kuvvetleri de katıldı. Belgrat üzerinden önemli bir kilit noktası telakki edilen Yanova üzerine yürüyerek burayı ele geçirdi. Fakat Rakoczy’i yakalanamadı. Köprülü Rakoczy’i takip etmek istedi fakat Anadolu’da çıkan Celali Abaza Hasan Paşa isyanı üzerine geri dönmek zorunda kaldı.
Köprülü Mehmet Paşa, Abaza Hasan Paşa’nın Anadolu’da sebep olduğu karışıklıkları biliyordu. Abaza ve yanındakiler sadrazamı azlettireceklerini düşünüp, çeşitli yollara başvurup, baskılarda bulundularsa da başaramadılar. Köprülü, Edirne’ye geldikten üç gün sonra padişahın huzuru ile yapılan ayak divanına katıldı ve Abaza Hasan’ın tedibi için Şeyhülislamdan fetva aldı. Bu arada Abaza, Köprülü’ye bir suikast düzenlediyse de Köprülü bu planı öğrenip tedbirini aldı. Abaza Hasan Paşa bu sırada Konya’da toplanan asilerin başına geçmiş, içlerinde Şam Valisi Tayyar Paşazade, Vezir Ahmet Paşa, Anadolu Beylerbeyi Can Mirza Paşa olmak üzere on beş kadar mazul ümera vardı. Bunlar Bursa civarına kadar gelmişlerdi. Murtaza Paşa, emrindeki kuvvetlerle bunların peşine düştü. Abaza Hasan Paşa Eskişehir üzerinden hareket eden Murtaza Paşa ordusunu Ilgın civarında pusuya düşürerek mağlup etti (11 Aralık 1658). Abaza Hasan kışlamak üzere önce Antep’e sonra da Halep’e geçti. Abaza Hasan Paşa Halep’te yanında diğer asi reisleri ve muhalif paşalarla birlikte bir tertip sonucu Köprülü’nün emri ile (16 Şubat 1659’da) idam edildiler.
Köprülü böylece kendisine muhalifleri ortadan kaldırıp, iktidarı eline geçirmiş oldu. Bundan sonra Üsküdar’dan Arabistan’a kadar Anadolu’da Celali ve tüfek teftişi başlattı. Halktan yaklaşık 80.000 kadar tüfek toplandı. Bu teftiş sırasında askerî zümreden bir hayli kişi, müderris kadı gibi ilmiye sınıfından da birçok kişi cezalandırıldığı için Köprülü Mehmet Paşa’ya çağdaş tarihçiler ağır tenkitte bulunmuşlardır.
Köprülü ihtiyar olması dolayısıyla hasta ve yorgundu. Padişah ile birlikte uzunca bir müddet Edirne’de kaldı. Kışı burada geçirerek ertesi sene İstanbul’a döndü. İhtiyarlığı ve hastalığı kendisini çok zayıf düşürdüğü için bir müddet sonra tekrar Edirne’ye hareketinde padişaha sadarette kendisine halef olarak Halep Beylerbeyiliğine tayin edilen oğlu Fazıl Ahmet Paşa’yı tavsiye etti. IV. Mehmet bunu kabul etti. Fazıl Ahmet Paşa hemen çağrılarak evvela İstanbul’da kaymakam olarak bırakıldı. Sonra da babasının daha fazla hastalanması üzerine Edirne’ye çağrılarak, padişahla birlikte Edirne’de bulunan babasının vefatına kadar sadaret kaymakamı oldu. Köprülü Mehmet Paşa 7 Rebiyülevvel 1072 (31 Ekim 1661)’de seksen altı yaşında vefat etti. Cenazesi İstanbul’a getirilerek Çemberlitaş’ta yaptırdığı külliyedeki türbesine defnedildi.
Köprülü Mehmet Paşa beş yıldan fazla süren sadrazamlığında devlette siyasi ve askerî disiplinin yerleşmesinde büyük bir dirayet göstermiştir. O şiddetli ve merhametsiz icraatı ile isyan ve şekaveti ezmeğe muvaffak olmuş bir vezir idi.
Bazı tarihçiler ona kan dökücülük ve zalimlik vasfını yüklerken, Abdi Paşa, Naima ve Raşit gibi tarihçiler de onu övme ve takdir etmekte müttefiktirler. Onu devleti içinde bulunduğu zor durumdan çıkaran, huzuru sağlayan büyük bir devlet adamı olarak nitelendirirler.
Köprülü Çanakkale istihkâmlarını tamir ve yeniden inşa ettirdi. Yeniçeri ocağında disiplini sağladı, ulufe tevziinde yolsuzluklara el koydu, yerini sağlama almak için, sadrazam olunca kendisine bağlı gizli bir haber alma teşkilatı kurdu. Köprülü’nün birçok yerde hayrat, emlak ve evkafı vardır. Bunlardan Bozcaada’da cami, mescit, muallimhane, mektep yaptıran Köprülü bunlara gelir için hamam, dükkânlar, yel değirmenleri ve han da yaptırmıştır. Yanova’da cami, mektep, dükkânlar, Körös Nehri üzerinde değirmen, Rudnik’te cami ve mektep, Turhal’da han, Vezirköprü’de namazgâh ve hanımı için bir çeşme, Lefke’de cami, mektep, han, Şam eyaletinde Cisrişugur’da cami, mescit, mektep, han, Gümüşhacı köyünde cami, mektep ve han, Bolu sancağı Taraklı kasabasında cami ve mektep, Vezirköprü’de suyolu, Hendek ile Sapanca arasında uzun bir köprü ve Hâkim Hanı’nı yaptırmıştır. Bunlara gelir için Limni, Yanova, Vezirköprü, Merzifon, Osmancık, Akhisar, Bilecik ve daha bazı yerlerde mülk köylerini bütün resimleri ve hâsılatı ile vakfetmiştir. İstanbul Nişantaşı’nda yapımını başlattığı külliye dershane, mescit (darülkurra), medrese odaları, dükkânlar, çeşme, türbe ve sebilden oluşur. Daha sonra bunlara oğlu Fazıl Ahmet Paşa tarafından kütüphane ve Vezir Hanı ilave edilmiştir.